常见抗抑郁药的作用机制整理
那天他看外面阳光很好，于是穿上自己最喜欢的衣服，带上自己觉得最好看的遮阳帽，独自一人悄悄走向了远方，然后再也没回来。
本文总结了常见抗抑郁药的对应靶点，以及相应耙点会产生的精神效果。阅读本文需要了解抗抑郁药的基本原理，可以在b站 药学生Justin 底层原理 中快速了解有关知识。内容皆为网络收集，无原创部分。
说在前面
已经证实了抗抑郁药是有效的，但仍有一些问题没有得到解答。
我们仍然不知道现在接受抗抑郁药治疗的患者是否从抗抑郁药中获益，因为许多试验都非常古老并且是出于监管目的而进行的，并且实验仅为最长八周的短期结果。
我们仍然不知道抗抑郁药的长期益处（或危害），但还需要进一步研究。
– Glyn Lewis，伦敦大学学院精神病学系精神病学流行病学教授 [原文]
另外，抗抑郁药可能会重塑人格，让自己变成另一个人。所造成的过于乐观、自信增加、行动力增加，可能不利于日常生活。风险包括但不限于：
- 吃药可能会让已经麻烦的问题变得更麻烦。
- 无论什么类型的抗抑郁药，都有损伤认知的风险。
- 吃抗抑郁药有概率变得又活泼，又抑郁，还睡不着觉。
- 抗抑郁药在轻度或中度抑郁症患者中的疗效一直存在争议，并且可能会被副作用所抵消，尤其是在青少年人群中。
- “之前中度抑郁症，我吃了曲唑酮之后，女朋友把我绿了提分手，我居然还跟她讲起了段子，现在想想都后怕。” 来自B站的一个评论。
如果一定要吃药：
- 尽量不要尝试新药。
- 记住你身体发生的变化，并设法找到原因，对于不利的变化及时采取措施（换药、停药）。
- 如果药说明书上没注明空腹服用，最好与食物一起服用，有助于防止恶心。因为 5HT3 受体也存在于消化道内，当它吸收游离的血清素时，肯能会引起恶心。
抗抑郁药对应的耙点
整理自维基百科。为了让图片清晰，注释了无显著亲和力的受体，详见最后一节“总图表”
flowchart TB
subgraph Antidepressant
Citalopram(西酞普兰)
Venlafaxine(文拉法辛)
Duloxetine(度洛西汀)
Paroxetine(帕罗西汀)
Fluoxetine(氟西汀)
Sertraline(舍曲林)
Fluvoxamine(氟伏沙明)
Escitalopram(艾司西酞普兰)
end
SERT[SERT]
NET[NET]
M1[M1]
DAT[DAT]
σ1[σ<sub>1</sub>]
M1[M<sub>1</sub> : 胆碱]
H1[H<sub>1</sub> :组胺]
SERT--82-->Venlafaxine
Venlafaxine--2480-->NET
%% Venlafaxine--->|7647|DAT
%% Venlafaxine--->|2230|5HT2A
%% Venlafaxine--->|2004|5HT2C
%% Venlafaxine--->|2792|5HT6
%% Venlafaxine--->|>1000|α1A
SERT--0.7-0.8-->Duloxetine
Duloxetine--7.5, SERT的三倍-->NET
%% Duloxetine--->|240|DAT
%% Duloxetine--->|504|5HT2A
%% Duloxetine--->|916|5HT2C
%% Duloxetine--->|419|5HT6
SERT--0.07-0.2-->Paroxetine
Paroxetine--40-85-->NET
%% Paroxetine--->|490|DAT
Paroxetine--72-->M1
SERT--1-->Fluoxetine
Fluoxetine--660-->NET
Fluoxetine--870-->M1
Fluoxetine--代谢后 420-->DAT
%% Fluoxetine--->|118|5HT2C
%% Fluoxetine--->|119|5HT2A
%% Fluoxetine--->|1000|M3
%% Fluoxetine--->|2514|5HT2B
%% DAT--22-315-->Sertraline
SERT--0.15-3.3-->Sertraline
%% Sertraline--->|420-925|NET
Sertraline--结抗<br>32-57-->σ1
Sertraline--22-315-->DAT
SERT--2.5-->Fluvoxamine
Fluvoxamine--激动<br>36-->σ1
SERT--1.6-->Citalopram
%% Citalopram--->|6190|NET
%% Citalopram--->|617|5HT2C
%% Citalopram--->|1211|α1
%% Citalopram--->|1430|M1
Citalopram--283-->H1
SERT--0.8-1.1-->Escitalopram
flowchart TD
subgraph Antidepressant
%% Fluoxetine(氟西汀)
%% Paroxetine(帕罗西汀)
%% Citalopram(西酞普兰)
%% Escitalopram(艾司西酞普兰)
%% Venlafaxine(文拉法辛)
%% Duloxetine(度洛西汀)
Sertraline(舍曲林)
Fluvoxamine(氟伏沙明)
Bupropion(安非他酮)
Trazodone(曲唑酮)
Buspirone(丁螺环酮)
%% Amitriptyline(阿米替林)
end
Mirtazapine(米氮平)
subgraph nicotinic
α3β4-nicotinic[α3β4]
α4β2-nicotinic[α4β2]
α1β1γδ-nicotinic[α1β1γδ]
end
SERT[SERT]
NET[NET]
DAT[DAT]
%% α1[α<sub>1</sub>]
%% α1A[α<sub>1A</sub>]
%% M1[M<sub>1</sub> : 胆碱]
H1[H<sub>1</sub> :组胺]
%% 5HT2A[5-HT<sub>2A</sub>]
%% 5HT2B[5-HT<sub>2B</sub>]
%% 5HT2C[5-HT<sub>2C</sub>]
%% 5HT3[5-HT<sub>3</sub>]
%% Gq[G<sub>q</sub>: 困]
%% 5HT2A--->Gq
%% 5HT2B--->Gq
%% 5HT2C--->Gq
%% α1--->Gq
%% M1--->Gq
%% H1--->Gq
%% SERT--1-->Fluoxetine
%% Fluoxetine--->|660|NET
%% Fluoxetine--->|代谢后 420|DAT
%% %% Fluoxetine--->|118|5HT2C
%% %% Fluoxetine--->|119|5HT2A
%% Fluoxetine--->|870|M1
%% %% Fluoxetine--->|1000|M3
%% %% Fluoxetine--->|2514|5HT2B
%% SERT--0.07-0.2-->Paroxetine
%% Paroxetine--40-85-->NET
%% %% Paroxetine--->|490|DAT
%% Paroxetine--->|72|M1
DAT--IC50 0.66-->Bupropion
NET--IC50 1.85-->Bupropion
%% %% Bupropion--IC50 0.66-->DAT
%% %% Bupropion--IC50 1.85-->NET
Bupropion--->|IC50 1.8|α3β4-nicotinic
Bupropion--->|IC50 12|α4β2-nicotinic
Bupropion--->|IC50 7.9|α1β1γδ-nicotinic
Bupropion--->|抑制|5HT3A
DAT--22-315-->Sertraline
SERT--0.15-3.3-->Sertraline
%% Sertraline--->|420-925|NET
%% Sertraline--22-315-->DAT
Sertraline--->|结抗<br>32-57|σ1
%% Sertraline--->|1900|α1A
%% Sertraline--->|427-2100|mACh
SERT--2.5-->Fluvoxamine
%% Fluvoxamine--->|1,427|NET
%% Fluvoxamine--->|5,786|5-HT2C
%% Fluvoxamine--->|1,288|α1-adrenergic
Fluvoxamine--->|激动<br>36|σ1
%% SERT--1.6-->Citalopram
%% %% Citalopram--->|6190|NET
%% %% Citalopram--->|617|5HT2C
%% %% Citalopram--->|1211|α1
%% %% Citalopram--->|1430|M1
%% Citalopram--->|283|H1
%% SERT--0.8-1.1-->Escitalopram
%% SERT--82-->Venlafaxine
%% Venlafaxine--2480-->NET
%% %% Venlafaxine--->|7647|DAT
%% %% Venlafaxine--->|2230|5HT2A
%% %% Venlafaxine--->|2004|5HT2C
%% %% Venlafaxine--->|2792|5HT6
%% %% Venlafaxine--->|>1000|α1A
%% SERT--0.7-0.8-->Duloxetine
%% Duloxetine--7.5, SERT的三倍-->NET
%% %% Duloxetine--->|240|DAT
%% %% Duloxetine--->|504|5HT2A
%% %% Duloxetine--->|916|5HT2C
%% %% Duloxetine--->|419|5HT6
SERT--160-10,000-->Trazodone
Trazodone--->|220-1,100|H1
Trazodone--->|12-42|α1
Trazodone--->|20-45|5HT2A
Buspirone--->|138|5HT2A
Buspirone--->|结抗 7.3|α2A
Buspirone--->|激动 21|5HT1A
%% Buspirone--->|214|5HT2B
%% Buspirone--->|490|5HT2C
%% Buspirone--->|398|5HT6
%% Buspirone--->|484|D2
Buspirone--->|98|D3
Buspirone--->|29|D4
H1<---|0.14-1.6|Mirtazapine
5HT3<---|8.1|Mirtazapine
5HT2A<---|6.3-69|Mirtazapine
5HT2C<---|8.9-39|Mirtazapine
α2C<---|18|Mirtazapine
α2A<---|20|Mirtazapine
%% %% Mirtazapine--->|88|α2B
%% %% Mirtazapine--->|200|5HT2B
%% %% Mirtazapine--->|265|5HT7
%% %% Mirtazapine--->|583|5HT1F
%% %% Mirtazapine--->|670|5HT5A
%% %% Mirtazapine--->|670|mACh
%% %% Mirtazapine--->|728|5HT1E
%% %% Mirtazapine--->|794-5010|5HT1D
Inhibitory Constant ($K_i$)
The inhibitory constant (Ki) is a type of equilibrium dissociation constant (Kd) that represents the equilibrium binding affinity for a ligand that reduces the activity of its binding partner. Ki represents the concentration at which the inhibitor ligand occupies 50% of the receptor sites when no competing ligand is present. The smaller the Ki the greater the binding affinity and the smaller the amount of ligand is needed to inhibit its binding partners activity. [1], [2], [3], [4], [5]
$$K_i=(E*I)/E_I$$
其中 E: 可用受体, I: 游离抑制剂, EI: 被抑制的受体。
当$E=E_I$时，即50%受体被抑制时，$K_i$为游离抑制剂的浓度。
$E_I/(E+E_I)$ 与 $K_i+I$ 成反比，即被抑制的受体比例与 $K_i+I$ 成反比。
药物会对很多受体产生作用，在做图时会忽略无显著亲和力的受体（如何计算是否有显著亲和力？）
SERT (血清素转运体)
血清素转运体，抑制它可以提升血清素含量，目前主流的抗抑郁剂都是以此为主起效的。当血清素含量变化时，会有下面的效果。
| Receptor | Ki (nM) | Receptor function |
|---|---|---|
| 5-HT1 receptor family signals via Gi/o inhibition of adenylyl cyclase. | ||
| 5-HT1A | 3.17 | Memory (agonists ↓); learning (agonists ↓); anxiety (agonists ↓); depression (agonists ↓); positive, negative, and cognitive symptoms of schizophrenia (partial agonists ↓); analgesia (agonists ↑); aggression (agonists ↓); dopamine release in the prefrontal cortex (agonists ↑); serotonin release and synthesis (agonists ↓) |
| 5-HT1B | 4.32 | Vasoconstriction (agonists ↑); aggression (agonists ↓); bone mass (↓). Serotonin autoreceptor. |
| 5-HT1D | 5.03 | Vasoconstriction (agonists ↑) |
| 5-HT1E | 7.53 | |
| 5-HT1F | 10 | |
| 5-HT2 receptor family signals via Gq activation of phospholipase C. | ||
| 5-HT2A | 11.55 | Psychedelia (agonists ↑); depression (agonists & antagonists ↓); anxiety (antagonists ↓); positive and negative symptoms of schizophrenia (antagonists ↓); norepinephrine release from the locus coeruleus (antagonists ↑); glutamate release in the prefrontal cortex (agonists ↑); dopamine in the prefrontal cortex (agonists ↑);urinary bladder contractions (agonists ↑) |
| 5-HT2B | 8.71 | Cardiovascular functioning (agonists increase risk of pulmonary hypertension), empathy (via von Economo neurons) |
| 5-HT2C | 5.02 | Dopamine release into the mesocorticolimbic pathway (agonists ↓); acetylcholine release in the prefrontal cortex (agonists ↑); dopaminergic and noradrenergic activity in the frontal cortex (antagonists ↑); appetite (agonists ↓); antipsychotic effects (agonists ↑); antidepressant effects (agonists & antagonists ↑) |
| Other 5-HT receptors | ||
| 5-HT3 | 593 | Emesis (agonists ↑); anxiolysis (antagonists ↑). |
| 5-HT4 | 125.89 | Movement of food across the GI tract (agonists ↑); memory & learning (agonists ↑); antidepressant effects (agonists ↑). Signalling via Gαs activation of adenylyl cyclase. |
| 5-HT5A | 251.2 | Memory consolidation. Signals via Gi/o inhibition of adenylyl cyclase. |
| 5-HT6 | 98.41 | Cognition (antagonists ↑); antidepressant effects (agonists & antagonists ↑); anxiogenic effects (antagonists ↑). Gs signalling via activating adenylyl cyclase. |
| 5-HT7 | 8.11 | Cognition (antagonists ↑); antidepressant effects (antagonists ↑). Acts by Gs signalling via activating adenylyl cyclase. |
NET (去甲肾上腺素转运体)
去甲肾上腺素转运体，抑制它可以提升去甲肾上腺素含量。
NE存在于交感神经和中枢神经中。当交感神经兴奋时释放NE。
NE增加会导致血压升高、心率减慢。
另外，抑制NET可以增加额叶多巴胺数量，详见下一节DAT。
（需要补充）
DAT (多巴胺转运体)
（需要补充）
总图表
图表使用 mermaid 生成，符号 %% 为注释，取消注释可以看到更详细的信息。
将下面的代码复制到 Mermaid Live Editor 可查看或编辑。
1 | flowchart TD |